兩種方案治療晚期胃癌的臨床對照研究-醫(yī)學(xué)論文

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，是全球死亡率居第二位的惡性腫瘤[1]，氟尿嘧啶是胃癌化療的基石，臨床研究證明，5-氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌療效肯定[2]。維康達(dá)是一種新型氟尿嘧啶類口服制劑，在晚期胃癌的治療中得到認(rèn)可，用藥方便，高效低毒。其與伊立替康的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)一步提高無病生存時間，改善了生存期?；仡櫡治?009年3月~2011年7月大連市中心醫(yī)院腫瘤治療協(xié)作組收治的65例晚期胃癌臨床研究結(jié)果，報(bào)道如下：

　　1資料與方法

　　1.1一般資料

　　1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)病理學(xué)檢查確診的復(fù)發(fā)或有轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者；年齡38~76歲；預(yù)計(jì)生存期≥12周；體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≥2分；患者既往未接受過化療或接受輔助化療時間≥12個月；復(fù)治患者既往接受過化療時間＜12個月。均有可測量的腫瘤客觀病灶；入選前7d之內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合以下條件：中性粒細(xì)胞≥2×109/L，總膽紅素≤1.5×正常上限（N），血肌酐≤1.5N，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≤2.5N（肝轉(zhuǎn)移則≤5N），堿性磷酸酶≤5N；患者自愿參加，并且簽署知情同意書。

　　1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重未控制的內(nèi)外科疾病或急性感染；有其他惡性腫瘤病史，合并腦轉(zhuǎn)移。

　　1.1.3分組入選患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（伊立替康聯(lián)合S-1）與對照組（S-1）化學(xué)治療。兩組患者的基本情況均衡（P>0.05），具有可比性。見表1。

　　1.1.4藥品伊立替康由恒瑞制藥有限公司提供（100mg/支）。替吉奧（S-1）（即維康達(dá)）由魯南制藥有限公司提供（20mg/粒，25mg/粒）。

　　1.2治療方法

　　試驗(yàn)組：伊立替康150mg/m2，ivgtt，d1。S-180mg/d，分2次餐后服用，連用14d，間隔7d，每21d為1個周期。對照組：S-180mg/d（S<1.25mg/m2），100mg/d（1.25mg/m2≤S≤1.5mg/m2），120mg/d（S>1.5mg/m2），分2次，餐后服用，連用14d，間隔7d，每21d為1個周期。至少2個周期評效。用藥直到疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受，最多接受8個周期。

　　1.3療效和不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

　　近期療效：以實(shí)體瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）作為近期療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和病情進(jìn)展（PD），計(jì)算有效率RR（CR+PR）和疾病控制DCR（CR+PR+SD）。總生存時間（OS）和疾病進(jìn)展時間（TTP）的起點(diǎn)事件為患者開始治療時間，終點(diǎn)事件分別為死亡以及病情進(jìn)展。隨訪截至2011年7月30日。毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國國立癌癥協(xié)會通用毒性標(biāo)準(zhǔn)CTC2.0的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級。

　　1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　所有數(shù)據(jù)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料行精確概率法、Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)；生存隨訪采用Kaplan-Meier法計(jì)算并繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2結(jié)果

　　2.1近期療效

　　全組65例患者均可以評價(jià)近期療效，試驗(yàn)組和對照組的客觀有效率RR分別為43.33%（12/30）和14.29%（6/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。疾病控制率：試驗(yàn)組和對照組分別為86.67%（26/30）與60.00%（21/35）。初治患者兩組病例客觀有效率分別為60.00%和28.57%，復(fù)治病例兩組分別為30%和9.52%，初治病例療效均明顯優(yōu)于復(fù)治病例。

　　2.2遠(yuǎn)期療效

　　中位隨訪12個月，試驗(yàn)組失訪3例，對照組失訪5例。試驗(yàn)組中位TTP為4.5（4.0~5.0）個月，優(yōu)于對照組[3.0（2.3~3.7）個月]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）。試驗(yàn)組和對照組MST（中位生存期）分別為7.5（6.9~8.1）個月、6.5（5.7~7.3）個月，兩組病例OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

　　2.3不良反應(yīng)

　　試驗(yàn)組30例、對照組35例均可評價(jià)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)包括：惡心嘔吐、乏力、腹瀉、貧血、粒細(xì)胞減少等，出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)者，下周期給予減量20%，第2次出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)，下周期給予減量50%，或終止治療。對照組不良反應(yīng)輕微。試驗(yàn)組不良反應(yīng)出現(xiàn)普遍，惡心、嘔吐為26.67%，乏力為26.67%，均較輕。Ⅲ/Ⅳ貧血為10.00%，Ⅲ/Ⅳ粒細(xì)胞減少為13.33%，Ⅲ/Ⅳ腹瀉為13.33%。腹瀉與中性粒細(xì)胞減少兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0）。見表3。

　　3討論

　　晚期胃癌的預(yù)后較差，化療是唯一有效的抗腫瘤治療選擇[4]。由于近年來新藥的應(yīng)用包括：伊立替康、氟尿嘧啶口服制劑、多西他賽、奧沙利鉑等。改善了胃癌的緩解率，但總生存期未得到顯著延長，胃癌的全身化療仍然是腫瘤學(xué)界的難題和挑戰(zhàn)。迄今沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”方案[5]。

　　S-1是第四代氟尿嘧啶類口服制劑，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。替加氟通過抑制胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸，從而干擾DNA的合成。其中的吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU（5-氟尿嘧啶）分解代謝酶DPD（二氫嘧啶脫氫酶）具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP（5氟脲糖苷磷酸鹽）以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用。并且吉美嘧啶還能通過減少5-氟尿嘧啶代謝產(chǎn)物FBAL（氟-β-氨基丙酸）的產(chǎn)生，來減少心臟毒性和神經(jīng)毒性[6-7]。奧替拉西鉀口服給藥后選擇性分布于小腸、結(jié)直腸，對消化道內(nèi)的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強(qiáng)，但消化道毒性、心臟毒性、神經(jīng)毒性降低。日本Ⅱ期臨床研究S-1單藥有效率為44%~49%[8-9]。Ⅲ/Ⅳ不良反應(yīng)輕微。中位生存時間為250d，1年生存率為37%，2年生存率為14%。TsukiokaY報(bào)道即使在5-氟尿嘧啶耐藥的轉(zhuǎn)移性胃癌中，S-1仍可誘導(dǎo)完全緩解。所以筆者對曾經(jīng)應(yīng)用5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)方案化療的病例也做為本研究納入的病例。

　　伊立替康是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。對多種腫瘤治療有效。伊立替康最主要的毒副作用為嗜中性粒細(xì)胞減少癥及遲發(fā)性腹瀉，后者為劑量限制性毒副作用。日本Ⅱ期臨床研究報(bào)道，伊立替康單藥治療晚期胃癌的有效率為23%[10]。試驗(yàn)研究及臨床研究提示，伊立替康與氟尿嘧啶有協(xié)同抗腫瘤作用，沒有交叉耐藥性[11]，治療進(jìn)展期胃癌療效肯定。本研究結(jié)果：伊立替康聯(lián)合S-1治療晚期胃癌有效率為43.33%，疾病控制率為86.67%，與單藥組比較有顯著差別。初治病例兩組療效均較好，復(fù)治病例中聯(lián)合化療組療效尚可，單藥S-1在復(fù)治中的療效較差。整體療效與國外報(bào)道比較，療效較低，可能因本研究復(fù)治病例相對較多有關(guān)。試驗(yàn)組中位TTP為4.5個月，明顯優(yōu)于對照組。然而MST兩組間無明顯差別。初治病例接受單藥S-1治療的患者依從性較好，接受治療的時間較長，雖然TTP不高，同樣可以達(dá)到與聯(lián)合用藥相近的的總生存期。

　　在不良反應(yīng)方面，國外報(bào)道[12]伊立替康與S-1聯(lián)合治療代謝活性產(chǎn)物：5-FU，F(xiàn)BAL，SN-38（7-乙基-10-羥基喜樹堿）的血漿藥物濃度、腫瘤內(nèi)藥物濃度與單藥治療的藥物濃度相似，并且由于兩藥的毒性層面不同，故聯(lián)合應(yīng)用毒性沒有疊加。本研究結(jié)果提示：對照組結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道[10]相似，消化道毒性較輕，而歐美研究報(bào)道腹瀉是主要的劑量限制性毒性，差異的原因可能是西方人與東方人存在CYP2A6基因多態(tài)性。試驗(yàn)組不良反應(yīng)出現(xiàn)更普遍。最常見的血液學(xué)毒性是貧血，因?yàn)槎鄶?shù)病例本身就存在輕度貧血或近乎貧血，在治療相關(guān)的血液學(xué)毒性中，粒細(xì)胞減少是最常見的類型。非血液學(xué)毒性中，乏力是最常見的，但程度較輕，持續(xù)時間較長。Ⅲ/Ⅳ腹瀉發(fā)生率較低。延遲化療的最主要原因是粒細(xì)胞減少。

　　總之，伊立替康聯(lián)合S-1治療晚期胃癌療效肯定，應(yīng)用方便，耐受性較好?？勺鰹橐痪€化療方案。也是化療治療失敗后的二線選擇。對不能耐受兩藥聯(lián)合化療的初治病例，單藥S-1也值得推薦。由于樣本量較小，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究，為臨床實(shí)踐提供更有力的依據(jù)。