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高熱穩(wěn)定Lewis酸堿對(duì)催化L-丙交酯均聚及與乙交酯共聚的本體開(kāi)環(huán)聚合研究

作者：馬鈺琨沈勇李志波來(lái)源：《高分子學(xué)報(bào)》日期：2022-09-15人氣：2478

聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)及其共聚物(PLGA)是重要的可降解聚酯材料，由于其優(yōu)異的生物降解性和生物相容性，以及可調(diào)控的力學(xué)性能，被廣泛應(yīng)用于包裝、藥物遞送系統(tǒng)和可吸收手術(shù)縫合線等領(lǐng)域^[1~4]. 工業(yè)上生產(chǎn)PLA和PLGA通常采用辛酸亞錫(Sn(Oct)₂)作催化劑，在本體、熔融條件下進(jìn)行開(kāi)環(huán)(共)聚合^[5~7]，有毒金屬殘留是該方法的一個(gè)難以克服的缺點(diǎn)^[7~9]. 因此，開(kāi)發(fā)低毒、環(huán)境友好的催化劑用于PLA和PLGA的本體熔融聚合，具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值^[10,11]. 近年來(lái)，科研人員已開(kāi)發(fā)出一系列基于鋅、鎂和鐵等生物相容性較好的金屬催化劑體系^[11~17] 以及通過(guò)堿和脲的搭配構(gòu)筑二元催化體系，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)外消旋LA單體的立構(gòu)選擇性共聚^[18~20]. 然而，為了實(shí)現(xiàn)高催化活性和選擇性，金屬催化劑需要與獨(dú)特的有機(jī)配體進(jìn)行配合，這往往需要多個(gè)復(fù)雜合成步驟^[12,21,22]. 所以，開(kāi)發(fā)一類制備簡(jiǎn)單、便宜易得同時(shí)適用于本體熔融聚合的催化體系對(duì)于合成PLA和PLGA具有重要的意義^[23,24].

近年來(lái)，基于Lewis酸堿對(duì)(LPs)的催化劑在高分子聚合方面的研究發(fā)展迅速^[25~30]，該體系利用路易斯酸(LA)和路易斯堿(LB)的協(xié)同作用，能夠同時(shí)提高催化活性和單體的選擇性. 通過(guò)調(diào)控酸和堿的相互作用強(qiáng)度以及空間相互作用，可以調(diào)控聚合反應(yīng)的速率和選擇性，在催化環(huán)內(nèi)酯開(kāi)環(huán)聚合方面具有諸多優(yōu)勢(shì)，不僅可以合成結(jié)構(gòu)明確的高分子量聚合物，還可以通過(guò)多種環(huán)內(nèi)酯的開(kāi)環(huán)共聚合制備結(jié)構(gòu)多樣的聚酯. 2013年，Bourissou等采用Zn(C₆F₅)₂/有機(jī)堿催化LA和己內(nèi)酯(ε-CL)開(kāi)環(huán)聚合或共聚，得到PLA、聚己內(nèi)酯(PCL)和PLA-PCL共聚物^[31]. 2015年，Dove等使用MgCl₂/DMAP酸堿對(duì)催化劑實(shí)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯ω-十五內(nèi)酯(ω-PDL)的快速可控開(kāi)環(huán)聚合^[32]. 2016年，李悅生等深入研究了Zn(C₆F₅)₂/有機(jī)堿催化體系，提出了雙官能活化機(jī)理^[33]，進(jìn)一步運(yùn)用ZnEt₂/DMAP構(gòu)成的LPs實(shí)現(xiàn)了LA、ε-CL、δ-戊內(nèi)酯和ω-PDL的高效開(kāi)環(huán)聚合^[34]. 2017年，張?jiān)綕壤?/span>N-雜環(huán)烯烴/Al(C₆F₅)₃實(shí)現(xiàn)了ε-CL和δ-VL的活性可控的開(kāi)環(huán)聚合^[35]. 2021年，Sardon等采用MSA/DMAP實(shí)現(xiàn)了LA在150 ℃下的熔融聚合制備高分子量PLA^[36].

丙交酯本體熔融聚合制備PLA無(wú)需使用溶劑，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，但需在高溫下進(jìn)行，而在目前報(bào)道的Lewis酸堿對(duì)體系中，能夠用于丙交酯本體熔融聚合的體系很少. 因此，本文重點(diǎn)研究了FeCl₃/DBU催化體系在LA本體熔融開(kāi)環(huán)聚合以及LA與GA開(kāi)環(huán)共聚中的應(yīng)用(示意圖1). 發(fā)現(xiàn)FeCl₃/DBU按1/1的摩爾比組成Lewis酸堿對(duì)催化劑，可以獲得高分子量的PLA和不同摩爾組成的PLGA. PLGA共聚物的摩爾組成與單體投料比一致，且共聚物的序列結(jié)構(gòu)可以通過(guò)調(diào)控LA和GA的投料比進(jìn)行調(diào)節(jié).

Fig. 1 SEC traces of PLLA obtained at various ratios of [M]/[I]: (a) 200/1 (molar ratio),Table 3,run 1; (b) 300/1,Table 3, run 2; (c) 500/1,Table 3,run 3; (d) 800/1,Table 3, run 4, and (e) 1000/1,Table 3,run 5,THF was used as the eluent at a flow rate of 1.0 mL/min at 40 ℃.

Scheme 1 Ring-opening (co)polymerization of lactide (and glycolide) using LPs as catalyst.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料

L-丙交酯(L-LA)、乙交酯(GA)(TCI公司)，無(wú)水氯化鎂(上海麥克林生化科技有限公司)，無(wú)水氯化鋅、無(wú)水氯化鐵、芐醇(北京伊諾凱科技有限公司)，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(TBD)、1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(DBU) (上海薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司)，4-二甲氨基吡啶(DMAP) (上海阿拉丁生化科技股份有限公司). 甲苯使用前加入鈉在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流，以二苯甲酮作指示劑，當(dāng)顏色變?yōu)榱了{(lán)色時(shí)，蒸餾置于溶劑存儲(chǔ)瓶中備用. 芐醇(BnOH)使用前加入氫化鈣，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱(100 ℃)攪拌3天，之后減壓蒸餾得到無(wú)水芐醇. L-LA和GA在使用前于無(wú)水甲苯中重結(jié)晶3次，存儲(chǔ)至手套箱冰箱(-20 ℃)中.

1.2 聚合過(guò)程

L-LA均聚合：在氮?dú)夥諊?，往干燥后?00 mL單口燒瓶中依次加入攪拌磁子，F(xiàn)eCl₃(3.2 mg，0.02 mmol)，DBU (3 μL，0.02 mmol)，BnOH (2.1 μL，0.02 mmol)和L-LA (576 mg，4 mmol)，將反應(yīng)瓶置于180 ℃的油浴中，反應(yīng)2 h后降溫冷卻加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，并取少量溶液用于轉(zhuǎn)化率測(cè)定. 剩余溶液加入甲醇沉淀產(chǎn)物，產(chǎn)物在真空烘箱中干燥至恒重.

L-LA和GA共聚：在氮?dú)夥諊?，往干燥后?00 mL的單口燒瓶中依次加入攪拌磁子，F(xiàn)eCl₃ (8.1 mg，0.05 mmol)，DBU (7.5 μL，0.05 mmol)，BnOH (5.2 μL，0.05 mmol)，L-LA (504 mg，3.5 mmol)和GA (174 mg，1.5 mmol)，將反應(yīng)瓶置于180 ℃的油浴中，反應(yīng)0.5 h后降溫冷卻加入三氯甲烷溶解產(chǎn)物，并取少量溶液用于轉(zhuǎn)化率測(cè)定. 剩余溶液加入甲醇沉淀產(chǎn)物，產(chǎn)物在真空烘箱中干燥至恒重.

1.3 測(cè)試與表征

核磁共振(¹H-NMR)在Bruker AVANCE NEO (400 MHz)儀器上進(jìn)行測(cè)試，溶劑為氘代氯仿，溫度為298 K. 利用單體(δ=4.96~5.04)以及聚合物(δ=5.10~5.22)次甲基的峰面積之比來(lái)計(jì)算單體轉(zhuǎn)化率. 基質(zhì)輔助激光解析/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)在Bruker Microflex進(jìn)行測(cè)試，使用337 nm氮激光器，樣品濃度為5 mg/mL，基質(zhì)為DCTB (trans-2[3-(4-tert-butyl phenyl)-2-methyl-2-propenylidene]malononitrile，10 mg/mL)，CF₃-COONa (5 mg/mL)溶于四氫呋喃(THF)中，三者按照體積比1:6:1混合均勻，置于靶板上并利用線性模式進(jìn)行數(shù)據(jù)采集.分子量及分子量分布使用安捷倫科技公司(Agilent) 的凝膠滲透色譜(GPC)進(jìn)行測(cè)試，其配有1260型Hip脫氣機(jī)、Iso泵以及示差折光檢測(cè)器. 分析樣品濃度為5~10 mg/mL，流動(dòng)相是四氫呋喃，流速1 mL/min，柱溫為40 ℃. 分子量標(biāo)準(zhǔn)曲線用聚苯乙烯(PS)標(biāo)樣進(jìn)行標(biāo)定. 聚合物的熔點(diǎn)(T_m)和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(T_g)由示差掃描量熱儀(TA，DSC25)測(cè)得. 稱取約5 mg樣品進(jìn)行DSC實(shí)驗(yàn). 在氮?dú)鈼l件下，從-50 ℃先以10 ℃/min速度加熱至230 ℃，平衡2 min，之后以10 ℃/min速度降至-50 ℃，平衡2 min，再以10 ℃/min速度重新加熱到230 ℃，所有的熱力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自第2次加熱過(guò)程.

2 結(jié)果與討論

2.1 Lewis酸堿對(duì)的篩選

基于生物相容性、環(huán)境友好、容易獲取以及催化活性的考慮，選擇無(wú)水氯化鐵(FeCl₃)、氯化鎂(MgCl₂)、氯化鋅(ZnCl₂)作為L(zhǎng)ewis酸，選擇4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作為有機(jī)Lewis堿. 3種有機(jī)堿的堿性強(qiáng)弱關(guān)系：TBD > DBU > DMAP^[37].

首先研究MgCl₂、ZnCl₂和FeCl₃作為L(zhǎng)ewis酸與不同有機(jī)堿復(fù)合組成Lewis酸堿對(duì)，測(cè)試在180 ℃催化L-LA的本體聚合，相應(yīng)的結(jié)果總結(jié)在表1中. 對(duì)于MgCl₂/DMAP、MgCl₂/DBU和MgCl₂/TBD催化的L-LA開(kāi)環(huán)聚合，聚合2 h后的單體轉(zhuǎn)化率分別為93%、90%和93%；M_n分別為10.8、8.1和8.0 kg/mol. MgCl₂/有機(jī)堿組成LPs能夠有效催化L-LA的開(kāi)環(huán)聚合，但是得到的分子量遠(yuǎn)低于理論分子量. 對(duì)于ZnCl₂/DMAP、ZnCl₂/DBU和ZnCl₂/TBD催化的L-LA開(kāi)環(huán)聚合，聚合2 h后的單體轉(zhuǎn)化率分別為90%、95%和94%；M_n分別為18.2、13.7和15.9 kg/mol. 對(duì)于FeCl₃/DMAP、FeCl₃/TBD和FeCl₃/DBU催化的L-LA開(kāi)環(huán)聚合，聚合2 h后的單體轉(zhuǎn)化率分別為58%、78%和87%；M_n分別為20.9、8.1和21.2 kg/mol.

Table 1 The results of LA polymerization by different Lewis pairs^a.

Run	Acid/Base	Conv. ^b (%)	M_n,theo. ^c (kg/mol)	M_n,GPC ^d (kg/mol)	D ^d
1	MgCl₂/DMAP	93	26.9	10.8	1.45
2	MgCl₂/DBU	90	26.0	8.1	1.66
3	MgCl₂/TBD	93	26.9	8.0	1.70
4	ZnCl₂/DMAP	90	26.0	18.2	1.71
5	ZnCl₂/DBU	95	27.4	13.7	1.85
6	ZnCl₂/TBD	94	27.2	15.9	1.87
7	FeCl₃/DMAP	58	16.7	20.9	1.86
8	FeCl₃/DBU	87	25.1	21.2	1.79
9	FeCl₃/TBD	78	22.5	8.1	1.67

^a Unless otherwise stated，the reactions were carried out for 2 h at 180 ℃ with [M]:[I]:[Acid]:[Base] = 200:1:1:1 (molar ratio); ^b The conversion was determined by ¹H-NMR; ^c Theoretical number-average molecular weight，M_n = [M]/[I] × Monomer conversion × M_monomer; ^d Determined by GPC at 40 ℃ in THF relative to PS standards using a correcting factor of 0.58: M_n,GPC = 0.58 × M_n,measured.

以上3類Lewis酸堿對(duì)催化劑，ZnCl₂和MgCl₂構(gòu)成的LPs催化活性都較高，單體轉(zhuǎn)化率都在90%以上，其中DMAP作為L(zhǎng)ewis堿時(shí)得到的分子量較高，但是產(chǎn)物的分子量遠(yuǎn)低于理論分子量. 李悅生團(tuán)隊(duì)曾使用ZnEt₂/DMAP的LPs，在溶液中實(shí)現(xiàn)了LA的高效開(kāi)環(huán)聚合^[34]. 與之相比，本工作的ZnCl₂/有機(jī)堿構(gòu)成的LPs具有高熱穩(wěn)定性，可以在高溫下保持高活性，LA的轉(zhuǎn)化率能達(dá)到90%以上. 而FeCl₃/有機(jī)堿構(gòu)成的LPs雖然單體轉(zhuǎn)化率比ZnCl₂/有機(jī)堿體系低，但是得到的PLA的分子量與理論分子量的差距最小. 尤其是FeCl₃/DBU催化體系能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)高單體轉(zhuǎn)化率和分子量. 因此我們認(rèn)為在180 ℃本體熔融的反應(yīng)條件下FeCl₃/DBU催化體系綜合效果好，接下來(lái)重點(diǎn)研究FeCl₃/DBU酸堿對(duì)在催化L-LA均聚及其與GA的熔融開(kāi)環(huán)共聚合方面的應(yīng)用.

2.2 FeCl₃/DBU酸堿對(duì)催化L-LA的本體開(kāi)環(huán)聚合

上述研究結(jié)果表明，F(xiàn)eCl₃/DBU能夠在相同條件下同時(shí)獲得高的單體轉(zhuǎn)化率和高分子量PLA，接下來(lái)我們研究了轉(zhuǎn)化率和分子量隨聚合時(shí)間的關(guān)系. 如表2所示，聚合反應(yīng)進(jìn)行3 min后，單體轉(zhuǎn)化率和分子量分別就能夠達(dá)到74%和22.4 kg/mol，同時(shí)分子量分布較窄(D=1.19)(表2，run 1)，說(shuō)明FeCl₃/DBU催化體系具有很高的催化活性. 當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至15 min時(shí)，轉(zhuǎn)化率提高至86%，分子量提高到24.4 kg/mol，但分子量分布明顯變寬(D=1.60). 繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間轉(zhuǎn)化率基本維持不變，但是分子量出現(xiàn)明顯降低和分子量分布變寬(表2，runs 3~5). 我們推測(cè)是由于高溫條件下，在高單體轉(zhuǎn)化率下酯交換反應(yīng)更加劇烈造成的. 而轉(zhuǎn)化率不能進(jìn)一步提升的原因，是隨著分子量的增加，體系黏度增大，而磁力攪拌難以實(shí)現(xiàn)體系的有效分散，單體的擴(kuò)散起到?jīng)Q定作用，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率難以提高. 我們推測(cè)通過(guò)改善攪拌條件有望進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率. 基于以上結(jié)果我們認(rèn)為在180 ℃條件下聚合時(shí)間15 min可以得到較為理想的轉(zhuǎn)化率和預(yù)期的分子量. 此外我們還研究了酸堿對(duì)的比例對(duì)催化劑活性的影響. 固定單體和引發(fā)劑的比例為200:1，測(cè)試不同[FeCl₃]/[DBU]比例的催化劑活性. 當(dāng)[FeCl₃]/[DBU]比例分別為1/2、1/1和2/1時(shí)，反應(yīng)15 min后得到單體轉(zhuǎn)化率分別為92%、86%和47%，而分子量分別為10.0、24.4和12.9 kg/mol. 由此可見(jiàn)增加Lewis堿含量會(huì)提高單體轉(zhuǎn)化率，但是分子量在等摩爾比的時(shí)候最高. 因此綜合考慮單體轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物分子量，F(xiàn)eCl₃/DBU的摩爾比1/1為優(yōu)選配比. 在不加入引發(fā)劑BnOH的條件下FeCl₃/DBU自身也能夠催化LA的開(kāi)環(huán)聚合(表2，run 8)，單體轉(zhuǎn)化率只有58%，低于相同條件下加入BnOH的結(jié)果(Conv. = 86%，表2，run 2). 我們認(rèn)為原因是LPs“慢引發(fā)，快增長(zhǎng)”的性質(zhì)，而醇的引入會(huì)加快LPs的解離. 同時(shí)在缺少引發(fā)劑條件下，聚合反應(yīng)所得產(chǎn)物的分子量遠(yuǎn)高于理論值. 這是因?yàn)長(zhǎng)Ps解離不完全，引發(fā)效率低導(dǎo)致的(表2，run 8).

Table 2 The results of LA polymerization with different time^a.

Run	Time (min)	Conv. ^b (%)	M_n,theo. ^c (kg/mol)	M_n,GPC ^d (kg/mol)	D ^d
1	3	74	21.4	22.4	1.19
2	15	86	24.8	24.4	1.60
3	60	86	24.8	22.2	1.68
4	120	87	25.1	21.2	1.79
5	240	85	24.4	22.9	1.69
6 ^e	15	92	26.4	10.0	1.91
7 ^f	15	47	13.6	12.9	1.31
8 ^g	15	58	16.7	36.1	1.69

^a Unless otherwise stated，the reactions were carried out at 180 ℃ with [M]:[I]:[FeCl₃]:[DBU] = 200:1:1:1 (molar ratio); ^b The conversion was determined by ¹H-NMR; ^c Theoretical number-average molecular weight，M_n = [M]/[I] × Monomer conversion × M_monomer; ^d Determined by GPC at 40 ℃ in THF relative to PS standards using a correcting factor of 0.58: M_n,GPC = 0.58 × M_n，measured. ^e FeCl₃/DBU = 1/2 (molar ratio); ^f FeCl₃/DBU = 2/1 (molar ratio); ^gPolymerization without using BnOH.

接下來(lái)研究能否利用FeCl₃/DBU催化體系合成高分子量PLA，圖1比較了不同LA/BnOH投料比得到PLA產(chǎn)物的GPC曲線. 如表3所示，逐步增大單體進(jìn)料比，PLA的分子量也逐步增大，但單體轉(zhuǎn)化率逐漸下降，理論分子量與實(shí)際分子量差距變大. 例如當(dāng)LA/BnOH = 500/1的時(shí)候，轉(zhuǎn)化率達(dá)到80%，M_n = 50.3 kg/mol. 當(dāng)LA/BnOH = 800/1的時(shí)候，轉(zhuǎn)化率為73%，M_n = 60.4 kg/mol.

Table 3 The results of LA polymerization with different [M]/[I] ratios^a.

Run	LA/I (molar ratio)	Conv. ^b (%)	M_n,theo. ^c (kg/mol)	M_n,GPC ^d (kg/mol)	D ^d
1	200/1	86	24.8	24.4	1.60
2	300/1	83	35.7	28.4	1.86
3	500/1	80	57.7	50.3	1.45
4	800/1	73	84.2	60.4	1.43
5	1000/1	58	83.5	64.2	1.67

^a The reactions were carried out at 180 ℃ for 15 min, FeCl₃/DBU = 1/1 (molar ratio); ^b The conversion was determined by ¹H-NMR; ^c Theoretical number-average molecular weight, M_n = [M]/[I] × Monomer conversion × M_monomer; ^d Determined by GPC at 40 ℃ in THF relative to PS standards using a correcting factor of 0.58: M_n,GPC = 0.58 × M_n,measured.

當(dāng)LA/ BnOH的比例增加至1000/1，雖然單體的轉(zhuǎn)化率下降明顯，但是產(chǎn)物的分子量變化不大，在60 kg/mol左右. 推測(cè)原因是隨著分子量的增加，體系黏度增大，而磁子無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效攪拌，轉(zhuǎn)化率降低導(dǎo)致分子量難以進(jìn)一步提高. 另一方面，體系中微量的水以及其他親核性雜質(zhì)作為引發(fā)劑引發(fā)丙交酯聚合，限制了PLA分子量的進(jìn)一步提高. 相信如果改進(jìn)聚合裝置提高攪拌效率，同時(shí)進(jìn)一步純化單體和催化體系，有望能進(jìn)一步提高PLA的分子量和單體轉(zhuǎn)化率.

聚合產(chǎn)物PLA的¹H-NMR譜圖如圖2所示(run 1，表3)，PLA重復(fù)單元次甲基和甲基的特征峰分別出現(xiàn)在δ=5.13~5.19 (a)和1.57~1.59 (b)處，7.31~7.37出現(xiàn)的是BnOH上苯環(huán)的特征峰，該結(jié)果表明聚合物主要是由BnOH引發(fā).

Fig. 2 ¹H-NMR spectrum of PLLA in CDCl₃ catalyzed by FeCl₃/DBU (run 1, Table 3).

MALDI-TOF MS實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示，聚合物共有3組分子離子峰，其重復(fù)單元對(duì)應(yīng)的分子量是72 g/mol，是L-LA單體分子量的一半，該結(jié)果說(shuō)明聚合反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生了酯交換，這也解釋了PLA分子量分布寬的原因. 通過(guò)計(jì)算發(fā)現(xiàn)，主峰是帶有BnO/H端基的PLA，這與圖2的結(jié)果一致. 第二組峰表明反應(yīng)產(chǎn)生了大環(huán)PLA，這歸結(jié)于回咬反應(yīng). 最小的一組峰是由單體中殘留的痕量水引發(fā)造成的結(jié)果.

Fig. 3 MALDI-TOF mass spectrum of the obtained PLLA (Table 3, run 1).

2.3 FeCl₃/DBU催化L-LA與GA開(kāi)環(huán)共聚

在上述研究基礎(chǔ)上，以FeCl₃/DBU為催化劑、BnOH為引發(fā)劑，研究了L-LA與GA的共聚反應(yīng). 考慮到產(chǎn)物的溶解性和結(jié)構(gòu)分析，首先研究了摩爾投料比為L(zhǎng)-LA/GA = 7/3的共聚合(表4，runs 1~6). 如表4所示，投料比為[L-LA]/[GA]/[BnOH] = 70/30/1，在180 ℃下反應(yīng)0.5 h，單體轉(zhuǎn)化率均在90%以上，分子量為19.5 kg/mol (表4，run 1). ¹H-NMR表征計(jì)算得到共聚物中GA的摩爾百分比為31%，與單體進(jìn)料比基本一致. 為了增加產(chǎn)物的分子量，逐漸增大[L-LA]/[GA]/[BnOH]的比例(表4，runs 2~4)，PLGA的分子量逐漸增大，最高可達(dá)33.5 kg/mol. 而隨著PLGA分子量的增加，GA的鏈段長(zhǎng)度變長(zhǎng)，聚合物的溶解性下降(表4，run 4). 之后以摩爾投料比L-LA/GA = 1/1進(jìn)行了另一組實(shí)驗(yàn)(表4，runs 5~7)，反應(yīng)在180 ℃下進(jìn)行1.5 h，2種單體的轉(zhuǎn)化率均達(dá)到90%以上，且聚合物中GA的摩爾百分比與單體進(jìn)料比一致. 隨著摩爾投料比從L-LA/GA/I = 50/50/1增加至100/100/1，分子量從6.4 kg/mol逐漸增加至10.5 kg/mol，但進(jìn)一步增大投料比至L-LA/GA/I = 150/150/1，得到的聚合物不溶于常用有機(jī)溶劑. 2組不同摩爾比的PLGA的GPC曲線見(jiàn)圖4.

Table 4 Ring-opening copolymerization of LA and GA with different [M]/[I] ratio ^a.

Run	[LA]/[GA]/[I] (molar ratio)	Conv._LA ^c (%)	Conv._GA ^c (%)	F_GA ^d (%)	M_n,GPC ^e (kg/mol)	D ^e
1	70/30/1	94	98	31	19.5	1.97
2	140/60/1	91	98	32	22.1	2.17
3	210/90/1	80	98	33	33.5	1.70
4	350/150/1	n.d.^f	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.
5 ^b	50/50/1	96	98	50	6.4	2.44
6 ^b	100/100/1	94	98	50	10.5	2.17
7 ^b	150/150/1	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.

^a Unless otherwise stated，the reactions were carried out for 0.5 h at 180 ℃; ^b The reaction time was 1.5 h; ^c The conversion was determined by ¹H-NMR; ^d Contents of glycolide in copolymer (molar percentage); ^e Determined by GPC in THF with polystyrene as reference; ^f Not determined.

Fig. 4 (A) GPC traces of PLGA obtained at various ratios of M/I: (a) LA/GA/BnOH = 70/30/1 (molar ratio), Table 4, run 1; (b) 140/60/1, Table 4, run 2; (c) 210/90/1, Table 4, run 3; (B) (d) LA/GA/BnOH = 50/50/1 (molar ratio), Table 4, run 5, (e) 100/100/1, Table 4, run 6, THF was used as the eluent at a flow rate of 1.0 mL·min^-1 at 40 ℃.

PLGA的結(jié)構(gòu)由MALDI-TOF MS進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果如圖5所示，能夠看出聚合產(chǎn)物是L-LA和GA的共聚物，且聚合反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生了酯交換. 同時(shí)，通過(guò)計(jì)算發(fā)現(xiàn)，分子離子峰的端基為BnO/H，即開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)主要由BnOH引發(fā).

Fig. 5 MALDI-TOF mass spectrum of the obtained PLGA catalyzed by FeCl₃/DBU (L-LA/GA/BnOH/FeCl₃/DBU = 180/20/10/1/1 (molar ratio), M_n = 4.7 kg/mol, D = 1.83).

PLGA共聚物的¹H-NMR譜圖如圖6所示，其中GA含量為31 mol%. 共聚物中甲基乙?；鶈卧拇渭谆图谆奶卣鞣宸謩e出現(xiàn)在δ=5.19 (b)和1.58 (c). 乙酰基單元的亞甲基質(zhì)子顯示出復(fù)雜的分裂模式(d)，這是由于PLGA共聚物主鏈中存在多種單體序列，進(jìn)一步表明形成了無(wú)規(guī)共聚物. 苯環(huán)特征峰(a)的出現(xiàn)表明獲得的PLGA共聚物主要由BnOH引發(fā).

Fig. 6 ¹H-NMR spectrum of PLGA (Table 4, run 1) measured in CDCl₃.

由FeCl₃/DBU體系制備的不同單體投料比的PLGA的¹³C-NMR譜圖(DMSO-d₆)如圖7所示. L和G分別代表甲基乙酰基－CH(CH₃)C(O)O－和乙?；DCH₂―C(O)O―單元. 譜圖上可以同時(shí)觀察到以乙?；鶠橹行牡漠愋蛄泻屯蛄械?個(gè)共振峰(δ=166.6處的GGLL和δ=166.7處的GGGG). 在低場(chǎng)位置，在以甲基乙?；鶠橹行牡膮^(qū)域中，觀察到處于δ=169.24的LLGG共振峰以及處于δ=169.2的LLLL共振峰. 根據(jù)文獻(xiàn)中的公式^[38]，依據(jù)¹³C-NMR譜圖計(jì)算了乙交酯和丙交酯鏈段的平均長(zhǎng)度(L_GG和L_LL)，相應(yīng)的結(jié)果見(jiàn)表5. 乙交酯鏈段的平均長(zhǎng)度隨著GA/LA摩爾比例的增大而變長(zhǎng). 由此可見(jiàn)，PLGA共聚物的微觀結(jié)構(gòu)可以通過(guò)改變單體投料比來(lái)調(diào)控.

Fig. 7 ¹³C-NMR (DMSO-d₆) spectra in the carbonyl region of polymers obtained with FeCl₃/DBU: (a) poly(glycolide-co-L-lactide), F_GA=10; (b) poly(glycolide-co-L-lactide), F_GA=30; (c) poly(glycolide-co-L-lactide), F_GA=50.

Table 5 Average lengths of glycolidyl and lactidyl blocks with different monomers composition ratio (L/G).

Sample^a	L/G ^b	L_GG ^c	L_LL ^c	L_LL/L_GG ^c
1	9/1	2.6	23.6	9.1
2	7/3	3.0	5.5	1.8
3	5/5	4.1	3.3	0.8

^aSample 1: poly(glycolide-co-L-lactide), F_GA =10; Sample 2: poly(glycolide-co-L-lactide), F_GA=30; Sample 3: poly(glycolide-co-L-lactide), F_GA=50; ^b Monomer feeding ratio. ^cSequence lengths and their ratios calculated from ¹³C-NMR spectra.

PLLA和不同組成的PLGA的DSC曲線如圖8所示. DSC表征表明PLLA的熔融轉(zhuǎn)變溫度約為164 ℃. 相應(yīng)的，PLGA共聚物DSC曲線沒(méi)有出現(xiàn)熔融峰，說(shuō)明是無(wú)定形狀態(tài). 且隨著GA含量的增加，PLGA共聚物的T_g逐漸降低.

Fig. 8 Second heating scans of DSC curves of the PLLA homopolymer and PLGA copolymers with various GA fractions: (a) M_n = 24.4 kg/mol, D=1.60 ; (b) M_n = 29.8 kg/mol, D = 1.52; (c) M_n = 14.2 kg/mol, D=1.79; (d) M_n = 7.4 kg/mol, D = 1.81.

3 結(jié)論

本文研究了ZnCl₂、MgCl₂和FeCl₃金屬氯化物與3種有機(jī)堿(DMAP，DBU，TBD)構(gòu)筑的路易斯酸堿對(duì)用于LA的本體熔融聚合，發(fā)現(xiàn)得到這幾類路易斯酸堿對(duì)具有較高的熱穩(wěn)定性，能夠在180 ℃條件下實(shí)現(xiàn)LA本體熔融聚合，都能夠得到較高的單體轉(zhuǎn)化率和聚合速率. 其中，F(xiàn)eCl₃/DBU在LA本體熔融聚合中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化性能，具有熱穩(wěn)定性高、低毒和便宜易得的特點(diǎn). 該LPs制備的PLA分子量可達(dá)64.2 kg/mol. FeCl₃/DBU酸堿對(duì)能夠有效地催化LA/GA的隨機(jī)共聚，且可以通過(guò)調(diào)節(jié)LA和GA的單體投料比，合成不同摩爾組成的PLGA，共聚物中的摩爾組成也與單體投料比一致，可以滿足不同應(yīng)用場(chǎng)景的需求. 研究證明可以通過(guò)非重金屬氯化物與有機(jī)堿構(gòu)筑低毒、環(huán)境友好和高效的路易斯酸堿對(duì)，為L(zhǎng)A本體催化體系設(shè)計(jì)提供了新思路.

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