氟馬西尼對異丙酚麻醉術后催醒效果的探討-醫(yī)學論文

　　全憑靜脈麻醉是當今臨床工作中主要和常用的麻醉方法，藥物之間的相互協(xié)同作用可以減少全麻藥物用量，減少因單一用藥過量而產生相應的副作用和蓄積。氟馬西尼是苯二氮■類受體（BZD）拮抗劑，是目前唯一用于臨床治療的BZD拮抗藥。氟馬西尼可競爭性地阻斷BZD類藥物（BZDs）結合γ-氨基丁酸（GABA）受體的部位，拮抗BZDs的作用，使突觸后膜Cl-通道關閉，產生去極化從而解除抑制性突觸后電位，達到蘇醒效果。本研究進一步探討氟馬西尼對全憑靜脈麻醉的催醒作用，以指導臨床應用。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料

　　本研究經我院倫理委員會批準，患者術前均知情并簽署知情同意書。選擇2011年4~8月我院60例ASAⅠ～Ⅱ級、擇期行甲狀腺手術的患者，年齡30～60歲，體重指數18～24 kg/m2，甲狀腺功能正常，術前無明顯心、肺、肝、腎等功能異常，無癲癇病史，無長期服用苯二氮■類藥物史，無抗抑郁藥應用史，對本藥無過敏反應。采用隨機數字表法分為兩組：氟馬西尼組（F組，30例），生理鹽水組（N組，30例）。

　　1.2 方法

　　患者入室后開放足背靜脈，連續(xù)監(jiān)測血壓（BP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數（BIS）。麻醉前靜脈注射長托寧0.5 mg，誘導復合應用咪達唑侖0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，順式阿曲庫0.2 mg/kg。術中用微量泵持續(xù)泵入異丙酚4～8 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.25～0.30 μg/（kg·min），同時根據手術需要調整劑量，BIS值維持在（50±5）之間。如果術中因循環(huán)不穩(wěn)定使用血管活性藥的患者將剔除本實驗。兩組在手術結束之前為預防嘔吐均給予雷莫司瓊0.3 mg。由指定第三者事先抽取5 mL氟馬西尼（0.5 mg）或等體積生理鹽水，并就藥物內容對研究者保密，避免研究者主觀偏移。待患者傷口縫合完畢后停用異丙酚和瑞芬太尼，由研究者給予來自第三者遞給的5 mL試驗藥物。待患者潮氣量及呼吸頻率恢復至安全范圍且能完成語言指令后拔出氣管導管。

　　1.3 觀察項目

　　分別記錄給藥前（T0）及給藥后1 min（T1）、2 min（T2）、3 min（T3）、4 min（T4）、5 min（T5）、10 min（T6）、15 min（T7）的HR、BP、SpO2、BIS。記錄給藥后清醒時間和拔管的時間，術后的躁動、惡心、嘔吐情況及其他不良反應。

　　1.4 統(tǒng)計學方法

　　應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行資料的統(tǒng)計描述和推斷。首先對資料行Wilks-Shapiro正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，偏態(tài)資料用中位數和四分位間距[M（QL，QU）]表示。計量資料組間及組內比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA）及Post-hoc LSD-t法行兩兩比較。重復測量的計量資料采用重復測量的方差分析（repeated measures ANOVA）。計數資料的比較采用χ2檢驗。對右偏態(tài)計量資料先行對數變換（對原始數據取10為底的常用對數）使其呈正態(tài)分布后，再行方差分析。P < 0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

　　2 結果

　　60例患者無一例發(fā)生不良反應。對60例患者進行統(tǒng)計推斷，兩組患者性別、年齡、體重、麻醉時間、咪達唑侖、順式阿曲庫銨、芬太尼、依托咪酯、異丙酚、瑞芬太尼的使用劑量差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）（表1）。兩組患者給予氟馬西尼后BIS值變化差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）（表2），收縮壓、舒張壓、心率變化差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）（表3），清醒時間和拔管時間差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）（表4）。 

　　表1 兩組患者一般情況比較（x±s）

　　3 討論

　　 氟馬西尼是BDZs受體拮抗藥，作用于中樞的苯二氮■類（BZ）/γ-氨基丁酸（GABA）受體，可競爭性置換復合物上的BDZs，與受體結合使復合蛋白活性降低，GABA釋放量下降，氯離子通道關閉，解除抑制性突觸后電位，達到催醒效果。自應用以來，關于其特性有許多報道。曾有報道氟馬西尼可以拮抗苯二氮■類藥物引起的催眠及麻醉效果但容易引起再次鎮(zhèn)靜[1]。然而，有報道認為氟馬西尼不影響異丙酚的麻醉效果，在脊髓麻醉鎮(zhèn)靜中可減少異丙酚的用量[2]。還有研究認為氟馬西尼可以縮短硫噴妥鈉的麻醉時間不能縮短異丙酚的麻醉持續(xù)時間[3]。氟馬西尼能明顯提高苯二氮■類藥物鎮(zhèn)靜的安全性，可以迅速逆轉苯二氮■類對呼吸和循環(huán)的抑制以及記憶和認知效應[4-6]，但是對咪達唑侖導致的平衡功能障礙對抗不完全[7]。在一項動物實驗中，大量氟馬西尼表現為苯二氮■催眠效應和30 mg/kg的氟馬西尼對異丙酚沒有催醒作用[8]。還有研究表明氟馬西尼在異丙酚和瑞芬太尼麻醉期間可提高BIS值有加速蘇醒作用[9]。動物實驗研究表明氟馬西尼對依托咪酯有催醒作用[10]。有研究結果顯示異丙酚與咪達唑侖之間有協(xié)同作用[5,8]。氟馬西尼可能降低異丙酚與咪達唑侖的協(xié)同作用[8,11]，有報道氟馬西尼的最佳劑量為1 mg，但臨床研究表明，氟馬西尼拮抗BDZs最小有效劑量為0.007 mg/kg，作用迅速，靜注1 min內起效拮抗效應能維持90～120 min[12]。本實驗用量根據參考文獻和預實驗及患者體重情況選用0.5 mg。

　　BIS是唯一通過美國FDA批準的麻醉深度監(jiān)測指標，可用來測定藥物的鎮(zhèn)靜和催眠程度，指導合理用藥和正確預測麻醉效果。Gale等[13]認為鎮(zhèn)靜程度合適的全身麻醉，BIS監(jiān)測值應在50左右。因此，本研究選擇BIS值維持在（50±5）直到給予氟馬西尼前。BIS的高低和異丙酚、咪達唑侖、依托咪酯的鎮(zhèn)靜程度有良好的相關性。瑞芬太尼半衰期短暫，3～4 min可以迅速恢復，然而阿片類藥物臨床研究顯示其藥理作用不影響B(tài)IS值[14]。阿片類藥物在中樞神經系統(tǒng)主要作用于邊緣系統(tǒng)，由于邊緣系統(tǒng)活動不能被腦電描記，所以對BIS值影響不大[15]。因此，可以排除阿片類藥物應用對本研究結果的影響。

　　本實驗結果顯示停用異丙酚并給予氟馬西尼后的15 min內相對于對照組BIS值無明顯變化。給予氟馬西尼后影響患者BIS值的主要因素是殘余的異丙酚，由于兩組麻醉時間分別是（108.6±32.1）min和（103.0±29.4）min，誘導時給予的咪達唑侖和依托咪酯的殘余作用和協(xié)同作用對BIS值影響不大，得出上面的結果也可能由于異丙酚的鎮(zhèn)靜作用不僅僅是通過BZD與GABA結合發(fā)揮作用的或只有一小部分通過BZD發(fā)揮作用。

　　就清醒時間和拔管時間而言，由于其不符合正態(tài)分布，故先采用Mann-Whitney秩和檢驗，結果顯示差異無統(tǒng)計學意義（結果未展示）。由于其數據分布呈右偏態(tài)，在經數據變換后（取其常用對數）符合正態(tài)分布，行方差分析（P值見表4）。雖然按P < 0.05表示差異無統(tǒng)計學意義，但是考慮到臨床患者個體變異性大，加之本研究樣本有限，按照Norman等[16]的建議，對于小樣本臨床試驗可以適當采用P < 0.15的標準，按此標準則清醒時間（P = 0.114）和拔管時間（P = 0.069）差異均有統(tǒng)計學意義。也可能由于氟馬西尼的拮抗作用過于短暫，在15 min的觀察量內未能觀察到其短暫的作用峰值。為了嚴謹起見，筆者還是期待一個更大的樣本，能夠排除年齡、性別、體重等其他參數影響的臨床多中心隨機雙盲對照研究來準確評估氟馬西尼的臨床藥理作用。