米非司酮對子宮內(nèi)膜作用的研究進(jìn)展-醫(yī)學(xué)論文

1米非司酮的藥物動力學(xué)

　　RU486是一種受體水平甾體類拮抗藥，屬于炔諾酮的衍生物，它與子宮內(nèi)膜受體的親和力是孕酮的5倍。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，人體孕酮受體的氨基酸有3個功能區(qū)：轉(zhuǎn)錄活化區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)與激素結(jié)合區(qū)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，RU486與孕酮結(jié)合有種屬特異性，人類孕酮受體的激素結(jié)合區(qū)第722位上的甘氨酸是RU486結(jié)合與起作用的關(guān)鍵部位[1-2]。在人類糖皮質(zhì)激素受體、人雄激素受體和兔孕酮受體第722位均為甘氨酸，且均能與RU486結(jié)合，所以RU486也具有抗糖皮質(zhì)激素的作用[3]。因為體內(nèi)皮質(zhì)激素濃度要高出孕酮1000多倍，所以RU486的治療劑量主要表現(xiàn)為抗孕酮效應(yīng)，只有在大劑量時才表現(xiàn)為抗糖皮質(zhì)激素作用。RU486口服吸收快，生物利用度為60%，1h后達(dá)峰值，其后24~48h內(nèi)穩(wěn)定在2.5μmol/L水平，穩(wěn)態(tài)血藥濃度高，在體內(nèi)因為半衰期長，約34h，消除較為緩慢，但不會有蓄積作用。有研究發(fā)現(xiàn)，血清轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-α1-酸性糖蛋白（AAG）能調(diào)節(jié)米非司酮血清藥代動力學(xué)[4]。RU486進(jìn)入人體后生成具有生物學(xué)活性的代謝產(chǎn)物，其藥物作用顯示出劑量相關(guān)性。

　　2米非司酮對子宮內(nèi)膜的復(fù)雜影響

　　在靈長類動物及人類，米非司酮隨著機(jī)體激素水平的不同和用藥劑量的不同對子宮內(nèi)膜表現(xiàn)的作用是不同的。給切除卵巢的猴子投予雌激素及低劑量[0.1mg/（kg·d）]米非司酮，缺乏孕激素的條件下，可以引起子宮內(nèi)膜早期的分泌轉(zhuǎn)化反應(yīng)，顯示出孕激素的作用。而給予0.5mg/（kg·d）米非司酮，則導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮，伴隨子宮內(nèi)膜間質(zhì)致密化[5]。在人類絕經(jīng)前,低劑量米非司酮表現(xiàn)有抗子宮內(nèi)膜增殖的作用，而大劑量米非司酮導(dǎo)致不同程度的子宮內(nèi)膜增生[6]。絕經(jīng)后婦女應(yīng)用雌激素和每日100~200mg的米非司酮，可以觀察到子宮內(nèi)膜呈分泌反應(yīng)。然而另一組給予米非司酮和孕激素，米非司酮表現(xiàn)經(jīng)典的孕激素拮抗劑的作用。

　　2.1抗子宮內(nèi)膜增生作用

　　Ioffe等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞系EM4及子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系RL-95-2的培養(yǎng)基分別加入米非司酮2d后，3H胸腺嘧啶脫氧核苷含量顯著下降，提示了兩種細(xì)胞系的生長在米非司酮的作用下明顯被抑制。月經(jīng)期開始每日服用低劑量米非司酮（2mg或5mg）4個月的婦女，子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖標(biāo)記物ki67表達(dá)降低[7]。米非司酮能對抗子宮內(nèi)膜增生的可能機(jī)制有如下幾點：

　　2.1.1對子宮內(nèi)膜的直接作用

　　2.1.1.1受體水平對孕酮有拮抗作用通過拮抗作用，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的DNA合成明顯減少，使得子宮內(nèi)膜局部合成雌激素水平降低，延緩內(nèi)膜發(fā)育以及抑制孕酮誘導(dǎo)的分泌活性等，干擾子宮內(nèi)膜的生長發(fā)育[8]。

　　2.1.1.2孕酮受體介導(dǎo)的非競爭性抗雌激素作用雖然米非司酮不能與雌激素競爭受體，但是它能對抗雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生，這種作用被稱為非競爭性抗雌激素作用。已知人類的孕激素受體有A、B這兩種亞型，之前有研究認(rèn)為米非司酮與A亞型結(jié)合可以抑制其與B亞型受體的結(jié)合，從而導(dǎo)致雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄抑制，表現(xiàn)出對抗雌激素作用[9]。

　　2.1.1.3誘導(dǎo)凋亡作用米非司酮通過抑制細(xì)胞因子基因調(diào)節(jié)物NF-κB的活性，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞系EM42的生長。RT-PCR方法檢測到凋亡基因Bax表達(dá)水平升高，而Bcl-2表達(dá)水平下降[10]，提示米非司酮可以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞壞死及凋亡。

　　2.1.1.4引起子宮螺旋動脈萎縮已有多項研究顯示，RU486可干擾子宮組織內(nèi)環(huán)境的平衡及影響子宮內(nèi)膜局部血管的生成及其正常的生理功能，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生被抑制。有報道提出應(yīng)用米非司酮后,子宮螺旋動脈出現(xiàn)萎縮，繼而子宮內(nèi)膜血供不足，從而細(xì)胞生長受到抑制[11]。

2.1.1.5下調(diào)子宮內(nèi)膜雌孕激素受體，減弱雌孕激素對子宮內(nèi)膜增殖的作用在使用免疫組化法觀察到米非司酮可以下調(diào)雌孕受體的表達(dá)蛋白水平的表達(dá)[12]。劉華等[13]觀察小劑量米非司酮治療子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜的影響時，發(fā)現(xiàn)連續(xù)口服小劑量米非司酮子宮內(nèi)膜以增殖期變化為主，內(nèi)膜的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）表達(dá)水平處于早、中增殖期水平。

　　2.1.2對卵巢的作用

　　10mg/d或更大劑量的米非司酮可抑制人卵泡生長[14]。干擾黃體生成素（LH）峰是抑制排卵的主要機(jī)制之一。抑制素B是卵巢顆粒細(xì)胞分泌的一種重要多肽激素，它在卵泡晚期能抑制卵泡刺激素（FSH）的分泌。在月經(jīng)第10天或第11天，單次應(yīng)用10mg米非司酮，能抑制機(jī)體血液循環(huán)中的抑制素B和FSH的濃度，這提示米非司酮對卵巢有著直接的作用。Heikinheimo等[15]研究認(rèn)為，在卵泡期，當(dāng)卵泡直徑＜11mm時，米非司酮主要作用部位是卵巢。反之，當(dāng)卵泡直徑＞11mm時，它的抗促性腺激素作用則更明顯。所以米非司酮可以通過影響凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，干擾卵泡的正常生長和卵巢的正常功能。米非司酮還能引起卵泡閉鎖，尤其在晚期卵泡時，它是造成顆粒細(xì)胞凋亡的主要原因之一。隨著米非司酮停藥時間的延長，不同組別凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)和顆粒細(xì)胞凋亡指數(shù)的下降不同，這一點說明米非司酮抑制卵巢功能在一定程度上是可逆的，但屬于時間依賴性。

　　2.1.3對下丘腦-垂體-卵巢軸的作用

　　近年研究發(fā)現(xiàn)，RU486還可以與下丘腦、垂體生殖調(diào)節(jié)區(qū)域的神經(jīng)元的孕激素受體相結(jié)合，并且以劑量依賴方式激活下丘腦-垂體軸，在其大劑量時還能同時作用于垂體和下丘腦，而在較小劑量時僅作用于垂體。研究顯示在雌激素存在的條件下，米非司酮會以劑量依賴方式作用于垂體，從而抑制促性腺釋放激素（GnRH）誘導(dǎo)的LH和FSH的作用[16]。婦女連續(xù)使用2mg或5mgRU486，血雌二醇水平會明顯下降[17]，而服用5mg/d或10mg/d米非司酮則能減少LH峰所必需的雌激素水平[18]。這個作用可能是對卵巢的直接作用，還可能因為LH、FSH峰的衰減對下丘腦垂體性腺軸的作用。子宮內(nèi)膜受異常性激素水平作用，從而影響子宮內(nèi)膜生長。

　　2.2“雌激素樣”作用

　　米非司酮對鼠和兔子的子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出雌激素樣作用，這與不同動物物種，不同的生長年齡，給予藥物的不同有關(guān)。對未成熟老鼠，米非司酮能顯著地增加其子宮重量。相反，對切除卵巢和腎上腺的老鼠，米非司酮不改變其子宮重量，不引起子宮內(nèi)膜組織學(xué)變化[12]。

　　在人體米非司酮呈現(xiàn)的作用有很大的劑量依賴性[12]。每日服用50mg長達(dá)6個月的患者子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為發(fā)育的不同步性，子宮內(nèi)膜腺體大小形態(tài)不一，且腺上皮類型為混合型,其中還可見分泌相,其間質(zhì)形態(tài)也是多樣化的，主要表現(xiàn)為間質(zhì)細(xì)胞致密，有絲分裂現(xiàn)象多見，顯示了一種無對抗性雌激素的狀態(tài)。然而無最后結(jié)論性的證據(jù)表明子宮內(nèi)膜異常增生。有些患者為了治療不能手術(shù)的腦脊膜瘤，每日應(yīng)用200mg高劑量米非司酮并長期服藥，被報道服藥期間陰超提示子宮內(nèi)膜增厚，其中一個患者發(fā)展為子宮內(nèi)膜息肉而一些患者的子宮內(nèi)膜病理為高度增生[19]。一名Cushing綜合征的女性患者，服用米非司酮12個月，每日400mg，超聲和MRI表明子宮內(nèi)膜顯著增厚，組織學(xué)提示單純性子宮內(nèi)膜增生，而非不典型增生，子宮內(nèi)膜異常增生提示米非司酮治療的停止[11]。子宮內(nèi)膜異常增生在服用低劑量米非司酮的患者中也被觀察到。接受米非司酮5~10mg，6個月治療子宮肌瘤的患者中，觀察到有28%患者子宮內(nèi)膜存在單純性子宮內(nèi)膜增生[20]。這個數(shù)據(jù)不斷被重新評估，在服用10mg米非司酮的患者中25%的發(fā)生率已經(jīng)被證實，5mg組沒有患者發(fā)生子宮內(nèi)膜增生[21]。

　　米非司酮導(dǎo)致的“雌激素樣作用”是與米非司酮長期拮抗孕酮相關(guān)，在子宮內(nèi)膜無孕激素保護(hù)，并長期暴露于無對抗性雌激素環(huán)境時，子宮內(nèi)膜不斷增生[22]。這種米非司酮導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生的危險性需要進(jìn)一步研究，尤其對于小劑量米非司酮的長期使用。

　　目前在應(yīng)用米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、更年期功血、肌腺癥、腦膜瘤等疾病時，需要長時間的持續(xù)治療。然而怎樣使用最低有效劑量的米非司酮達(dá)到最佳治療的效果，一直是所有臨床醫(yī)生關(guān)心的問題，應(yīng)注意避免在治療中增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險性。